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采用异体脱细胞真皮基质治疗肛瘘的临床和基础研究
发布时间：[2014-05-20]
2008中国结直肠肛门外科学术会议 2009欧亚结直肠外科会议论文汇编
采用异体脱细胞真皮基质治疗肛瘘的临床和基础研究
王振军1 宋维亮1 郑毅1 杨新庆1 孔敏2 鞠应东3 王长顺4
安少雄4 王雅丽5 辛学知6 刘长宝7 陈鹏8 朱明才9 赵克10
（1．首都医科大学北京朝阳医院外科，100020；2．上海市解放军八五医院外科 200032；3．山东省聊城市人民医院外科，252000；4．北京市肛肠医院 外科，100032；
5．河北省儿童医院外科，石家庄050031；6．山东省立医院外科，济南250021；
7．温州市人民医院外科，325405；8．重庆垫江中医院外科，408300；9．重庆医学院附属医院外科，400016；10．解放军第二炮兵总医院全军肛肠中心 100088）
肛瘘是肛周皮肤和直肠/肛管相通的一种慢性感染性管道，是一种常见的肛门良性疾病，发生率仅次于痔而居第2位[1]。肛瘘临床表现为反复发作的肛周感染、破溃流脓，长期不愈的患者可以发生肛周癌。肛瘘的传统治疗方法是瘘管切除、瘘管切开、挂线疗法、瘘道旷置引流术、经肛直肠黏膜瓣内口修补术等手术方式，这些方法共同的缺点是创伤大、愈合时间长（6—8周伤口愈合期）、部分患者可出现肛门功能受损（在高位复杂性肛瘘可达10％一50％），甚至大便失禁。因此，一些学者，包括美国肛瘘治疗指南都建议，可“带瘘生存”[2.3]。
近年来有文献报告采用生物蛋白胶封堵肛瘘[2]。但成功率差异很大，国内试用成功率不高。近期美国学者Oconnor等[4]应用猪小肠黏膜制作的生物材料（surgisis）通过填塞的方法治疗20例因克罗恩病引起的肛瘘，成功率达到80％。但这两种方法后期的临床报告成功率明显下降，约为10％～50％之间，后者费用昂贵，在香港的价格约为1万人民币。 王振军等汲取生物蛋白胶和Oconnor等的经验，在国内外首次设计了一种利用异体脱细胞真皮基质（acellular dermal matrix，ADM）填塞治疗肛瘘的微创方法，初步研究显示，该方法具有创伤小，痛苦轻，愈合快的特点，是一种新的微创的肛瘘治疗新方法。
本文总结截至2008年9月，采用本技术治疗肛瘘3例以上的单位和手术者的初步资料，初步报告随访结果。另外，北京朝阳医院在通用的动物肛瘘模型上进行了ADM愈合肛瘘机制的初步研究，显示ADM具有在感染性创面上快速血管化和诱导组织生成的作用，作为细胞支架，引导细胞沿其胶原框架有序生长，达到补充、修复乃至重建组织的目的。其愈合机制类似于胚胎愈合机制。
资料与方法
一、一般资料
本组病例选自2006年6月至2008年9月国内开展3例以上本手术的单位的所有患者的住院资料。截至2008年8月30日，统计采用本方法治疗3例以上单位共161例，年龄从新生儿到老年均有，除5例为复杂性肛瘘外，其他均为单纯性肛瘘。
北京朝阳医院还对46例住院患者设立治疗组和对照组（各23例），其中男15例，女8例，患者年龄21～65岁，平均38岁，病程2周至4年，全部患者均为低位肛瘘，其中单纯性肛瘘2l例，复杂性肛瘘2例。两组一般资料比较（年龄、性别、病程、高低位肛瘘等方面），无显著性统计学意义（P>0.05），具有可比性。
二、纳入与剔除标准
诊断参照1992年全国肛肠学术会议/肛肠科常见病诊断及疗效标，结合人民卫生出版社第五版外科学教材制订（1）有肛周脓肿病史；（2）临床表现为肛旁流脓、疼痛、瘙痒等；（3）局部检查可见外口、瘘管（和内口）。肛瘘的分类标准参照首届全国肛肠学术会议制订的肛瘘分类标准制订：（1）低位单纯性肛瘘：内口在肛隐窝，仅有一条瘘管通过外括约肌深部以下；（2）低位复杂性肛瘘：有多个瘘口和瘘管，瘘管管道在外括约肌深层以下。
纳入标准：符合上述诊断标准，年龄在18岁以上，能遵循医嘱，定期复诊者。
剔除标准：排除合并有癌肿、肠结核、克罗恩病及其他心、肺、脑病者。另外，手术中探查证实存在大于或等于3个窦道和外口的患者。由于本手术方式尚待积累更多的经验，我们没有更多地选择复杂性肛瘘患者。
三、脱细胞真皮基质材料
脱细胞真皮基质材料由北京桀亚莱福生物技术有限责任公司生产提供，为通过国家药监局批准上市的产品，适应症可用于组织缺损的修复。
四、治疗方法
围手术期处理：术前常规检查，包括肛门镜、窦道造影。术前两组患者均常规清洁灌肠，两组皆用鞍麻，根据内、外口位置取截石位或折刀位。术后不给止痛泵，24h内进流汁饮食，并逐渐恢复正常饮食，24h内恢复正常活动。术后常规予2～3d广谱抗生素。
手术治疗：麻醉后，常规消毒铺巾。用探针确定瘘道内口和瘘道外口，对不超过2个窦道和外口的患者，环形切除瘘道内、外口炎性感染组织，用刮匙深入管腔彻底清理于净瘘道，清除肉芽组织；然后，分别用双氧水及甲硝唑盐水冲洗瘘道，用干纱块吸干水分。
根据瘘道的长度和管腔直径修剪脱细胞真皮基质材料，以丝线将脱细胞真皮基质材料自外口拉入内口，以3-0可吸收缝线封闭内口，同时将脱细胞真皮基质材料缝合固定在内口黏膜下层以下。修剪外口处多余的脱细胞真皮基质材料，外口开放不缝合。见图1～4。对2例有2个外口和窦道的复杂性肛瘘患者，将ADM材料裁成两叉，分别填塞两个蜜道。末后肛门内留置止血纱布和太宁栓剂，然后用无菌纱布敷盖外口，外盖棉垫，丁字带固定。
对照组按传统方法行肛瘘切除术，复杂性肛瘘采用挂线治疗，创面完全开放，凡士林纱条填塞。观察和分析术后24h和72h用视觉模拟法对疼痛进行评分．切除组织送病理柱查。
五、统计学方法
采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析。两组间的比较采用t检验。
结 果
瘘管填入脱细胞真皮基质材料后1～3d外瘘口有少量淡黄色分泌物渗出，瘘管愈合时间7～14d，平均为10.1d。这些患者手术后两年的愈合情况的调查将在11月得到详细结果。截至2008年9月，经3～18个月的随访，肛瘘手术成功149例，失败12例，总的手术成功率92.5％。不同单位的愈合率稍有区别，上海解放军85医院孔敏教授和河北省儿童医院王雅丽治疗的愈合率几乎达到100％。全部患者均无肛门畸形．肛门括约肌功能正常。
在部分由对照组的患者观察中，对照组瘘管切开创面愈合时间32～42d，平均为36.2d，术后随访6个月，6例复发26％（6/23），治愈率为74％（17／23）。5例（21.7％）存在不同程度的肛门外观畸形，2例（9％）并发气液性失禁。两组在疼痛持续时间，疗程长短等方面差异有统计学意义。见表1。
表1 北京朝阳医院两组术式疗效比较
讨 论
目前临床广泛应用的肛瘘传统治疗方法是瘘管切除、瘘管切开、挂线疗法、瘘道旷置引流术、经肛直肠黏膜瓣内口修补术等手术方式，这些方法共同的缺点是创伤大、愈合时间长（6～8周伤口愈合期）、部分患者可出现肛门功能受损（在高位复杂性肛瘘可达10％～50％），甚至大便失禁。因此，一些学者，甚至美国肛瘘治疗指南把“带瘘生存”作为现实的维持患者生活质量的方法。
进一步探索肛瘘的微创新方法是临床亟待解决的难题。1999年以来，很多研究者开始尝试应用纤维蛋白胶治疗肛瘘，该方法具有无副作用，无痛，操作简单，无肛门功能障碍等优点，但根据文献报道，应用纤维蛋白胶治疗肛瘘的愈合率从14％～90％不等[2,3]，其复发率在15％～86％之间，特别是对于复杂性肛瘘，失败率较高，治疗效果不好。2005年，美国学者Oeonnor等应用猪小肠黏膜制作的生物材料（surgisis）通过填塞的方法治疗20例因克罗恩病引起的肛瘘取得了成功（治愈率80％）[4]。该方法具有痛苦小，成功率高，复发率小的优点，其有效性还需进一步研究，但该材料制作过程复杂，价格昂贵（约1万人民币）。
王振军等汲取生物蛋白胶和Oeonnor等的经验，在国内、外首次设计并使用异体脱细胞异体真皮基质，剪裁成肛瘘栓进行肛瘘的治疗。ADM取材于人体或动物皮肤组织，经特殊的理化处理，将可能引起植入后免疫排异反应的所有成份去除，同时完整地保留了原有组织的立体支架结构，植入后很快有新生血管和成纤维细胞长入。该产品目前用于烧伤整形外科及口腔颌面外科的肿瘤修复、尿道再造等，取得了良好的临床效果。
本研究显示ADM生物材料治疗肛瘘具有以下优点：（1）显著的简易和微创性：本方法简单易行、手术打击小、术后痛苦轻，无排斥反应及毒副作用，不损害肛门功能也不会造成肛门畸形。比传统手术愈合快（平均10d），恢复正常工作和生活时问快。（2）显著的高成功率：本方法截至目前成功率为100％，特别是有2例外口短期闭合、窦道存在脓液、肛瘘呈亚急性炎性反应的患者，也在治疗后愈合；（3）低花费和显著的社会效益：本方法治疗的患者与常规治疗患者的花费基本持平，但由于愈合快、恢复时间比常规手术患者早1月，具有显著的社会和经济效益；（4）其他：本方法还具有良好的安全性、对肛门功能和外形影响小、价格低廉（2～3千元）的优点。从我们的初步经验看,ADM材料治疗肛瘘是一种微创、不损害肛门功能并优于目前使用的手术和纤维蛋白胶治疗的新方法，我们将进行大样本的多中心研究进行验证。
另外一方面，我们曾在感染创面上利用ADM进行腹壁缺损的修复并获得成功，此次研究又在有感染的肛瘘窦道创面应用ADM获得成功，提示ADM具有优越的生长能力，这可能主要在于其完整地保留了原有组织的立体支架结构，因此它具有诱导组织生成的作用，在植入人体后能被人体组织细胞识别为自体组织，作为细胞支架，引导细胞沿其胶原框架有序生长，达到补充、修复乃至重建组织的目的。
参考文献（略）